МИЛОН лазер. Производство лазерной техники. Аппарат для лечения варикозных вен методом эндовенозной лазерной облитерации. Лазерные медицинские аппараты ЛАХТА-МИЛОН: Хирургический лазер, медицинский диодный лазер
для фотодинамической терапии (ФДТ), лазерный коагулятор.
Аппараты лазерные хирургические для резекции и коагуляции. Лазерное оборудование. фотодинамическая терапия, фотосенсибилизаторы, рак кожи  
info@milon.ru             RUSENG
            +7(495)943-08-98

МИЛОН лазер. Производство лазерной техники. Лазерные медицинские аппараты ЛАХТА-МИЛОН: Хирургический лазер, медицинский диодный лазер для фотодинамической терапии (ФДТ), лазерный коагулятор. Аппараты лазерные хирургические для резекции и коагуляции. Лазерное оборудование. фотодинамическая терапия, фотосенсибилизаторы, рак кожи

МИЛОН лазер. Производство лазерной техники. Аппарат для лечения варикозных вен методом эндовенозной лазерной облитерации. Лазерные медицинские аппараты ЛАХТА-МИЛОН: Хирургический лазер, медицинский диодный лазер
для фотодинамической терапии (ФДТ), лазерный коагулятор.
Аппараты лазерные хирургические для резекции и коагуляции. Лазерное оборудование. фотодинамическая терапия, фотосенсибилизаторы, рак кожи Milon Home
МИЛОН лазер. Производство лазерной техники. Аппарат для лечения варикозных вен методом эндовенозной лазерной облитерации. Лазерные медицинские аппараты ЛАХТА-МИЛОН: Хирургический лазер, медицинский диодный лазер
для фотодинамической терапии (ФДТ), лазерный коагулятор.
Аппараты лазерные хирургические для резекции и коагуляции. Лазерное оборудование. фотодинамическая терапия, фотосенсибилизаторы, рак кожи На главнуюкарта сайтанаписать письмо
О компанииПродукцияНаши партнерыКонтактыНовостиВакансииКарта сайта
МИЛОН лазер. Производство лазерной техники. Аппарат для лечения варикозных вен методом эндовенозной лазерной облитерации. Лазерные медицинские аппараты ЛАХТА-МИЛОН: Хирургический лазер, медицинский диодный лазер
для фотодинамической терапии (ФДТ), лазерный коагулятор.
Аппараты лазерные хирургические для резекции и коагуляции. Лазерное оборудование. фотодинамическая терапия, фотосенсибилизаторы, рак кожи


Базальноклеточный рак кожи
ФДТ в оториноларингологии
ФДТ в стоматологии
ФДТ в офтальмологии
ФДТ в пульмонологии
А.В.Решетников. Фотосенсибилизаторы в современной клинической практике (обзор).
 Е.В.Кочнева, В.А.Привалов. Фотодинамическая терапия в онкологической практике. Челябинская государственная медицинская академия, кафедра общей хирургии. Межвузовский медикофизический центр.
А.В.Решетников, А.В.Карменян, О.Ю.Абакумова, Н.П.Неугодова, И.Д.Залевский, С.Е.Гончаров. Оценка биологической и противоопухолевой активности нового фотосенсибилизатора для клинического исследования–Радахлорина,0,35%-го раствора для внутривенного введения.
Е.Ф.Странадко, И.Д. Залевский, М.В.Рябов, Н.Н. Волкова. Лазерные установки для ФДТ с производным хлорина Е6.Государственный Научный Центр лазерной медицины МЗ РФ Москва, Россия
Е.Ф.Странадко, В.М.Мешков, М.В.Рябов. Изучение эффективности фотодинамической терапии с новым фотосенсибилизатором фотодитазином-производным хлорина Е6.

А.В.Решетников. Фотосенсибилизаторы в современной клинической практике (обзор).


Untitled Document
Материалы научно-практической конференции оториноларингологов ЦФО РФ «Лазерные технологии в оториноларингологии» под ред. В.Г. Зенгера и А.Н. Наседкина, Тула 26-28 сентября, 2007г.

Введение

В настоящее время чувствительные к свету соединения (например, производные ряда хлорофилла) вызывают большой интерес с точки зрения лечения заболеваний.

В течение последних 30 лет сформировался соответствующий клинический подход, именуемый фотодинамической терапией (ФДТ), состоящий в последовательных операциях системного или местного введения лекарства (фотосенсибилизатора, ФС) в организм и лазерного облучения патологического очага на длине волны, соответствующей одному из максимумов поглощения ФС (как правило, длинноволновому).

Одной из проблем такого подхода является повышение селективности накопления ФС в патологическом очаге [1], так как следствием низкой селективности является невысокая эффективность лечения и повышенная чувствительность кожи к дневному свету.

С целью повышения этой селективности использовались такие приемы, как:

•  химическая модификация периферических заместителей ФС [2-5] - актуальное и бурно развивающееся направление химии этих соединений, по которому ежегодное количество публикаций составляет несколько сотен;

•  присоединение ФС к моноклональным антителам против опухолеассоциированных антигенов [2, 3];

•  образование комплексов ФС с липопротеинами [4];

•  использование ФС в виде липосомных препаратов [5, 6];

•  доставка с помощью векторов, способных селективно связываться с клеточными органеллами раковых клеток [ 10, 7].

В области медицинской химии есть тенденция к созданию соединений с заданными свойствами на основе так называемого структурно-функционального подхода. Этот подход применим, в частности, к конструированию и получению новых фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии опухолей (ФДТ), характеризующихся повышенной тропностью к патологической ткани и высокой эффективностью воздействия на нее при облучении [ 2, 8 -12].

Результатом такого поиска стало появление в мировой медицинской практике ряда препаратов – ФС.

Данный обзор не претендует на исчерпывающий анализ и рассмотрение всех мировых ФС, а призван создать представление именно о лекарственных препаратах для ФДТ, т.е. о уже зарегистрированных и используемых в клинической практике ФС. Особый акцент делается на сопоставлении свойств ФС, на их разработчиках (владельцах) и последовательности их внедрения в клиническую практику.

1980-1985

Quadra Logic Technologies ( QLT ) Phototherapeutics Inc . (Канада)

Эта компания была создана в 1981 году, а в 1986 выпустила первый пакет акций под продвижение ФС “ Photofrin II ”. Данный ФС был разработан в 1979-1991 гг T . Dougherty (США), и структурно представляет собой глобулы с массой около 10 кДа, состоящие из олигомерных производных гематопорфирина-IX. В 2000 г. данный препарат был продан канадской фармацевтической компании Axcan Pharma Inc.

Photofrin II

Достоинства

Недостатки

- первый в мире ФС, одобренный FDA США для клинического использования (1996);

- растворим в воде;

- это смесь веществ, каждое из которых может иметь свое назначение или мишень;

- амфифильный препарат, т.е. тот, который способен смешиваться как с водой, так и с жирами (липидами);

- хорошее накопление в большинстве злокачественных опухолей, с локализацией в раковых клетках. Исключение составляют некоторые опухоли кишечника.

- это смесь веществ, что создает трудности при фармацевтической стандартизации;

- сравнительно невысокий in vivo (около 40%), в связи с агрегированным состоянием молекул ФС в глобулах, квантовый выход синглетного кислорода – основного повреждающего агента при ФДТ;

- сравнительно неглубокое на длине волны возбуждения проникновение света в ткань (2-3 мм), в связи с поглощением света компонентами крови.

- между введением ФС и экспозицией светом должно пройти 24-72 часа;

- необходимо продолжительное пребывание в стационаре, связанное с побочным действием; – повышенная чувствительность кожи к свету, которая сохраняется 2,5-3 месяца;

- используемые для фотоактивации лазерные устройства на 629, 631, 633 и 635 нм либо громоздки и дороги, либо маломощны;

- высокая стоимость (порядка 1000 долл. США за 1 флакон).

Начав процесс взаимодействия с FDA в 2000 г., QLT предложила вскоре 2 новых продукта - “ Visud y ne ”, ФС для применения в сфере офтальмологии (для лечения сосудистых новообразований сетчатки, вызванных возрастным дегенеративными изменением макулы, влажного типа) и “ Verteporfin ” - для лечения рака кожи. Обе лекарственные формы основаны на субстанции, состоящей из смеси двух монометиловых сложных эфиров по бензольному кольцу, конъюгированному с кольцом А протопорфирина- IX ( benzoporphyrin ring A ). Эти ФС разрабатывались D . Dolphin (Канада), начиная с 1980 г. Они гидрофобны (не растворяются в воде), т.е. способны смешиваться лишь с жирами (липидами) или их водными эмульсиями, либо детергентами.

Verteporfin

Достоинства

Недостатки

- это чистое вещество;

- имеет хорошее накопление в большинстве злокачественных опухолей, с локализацией в раковых клетках;

- хорошее проникновение в поврежденные сосуды сетчатки глаза (макулы) и их быстрое «закупоривание» микротромбами при облучении, эффект устранения «протечки» сосудов сохраняется до 4-6 месяцев;

- при применении в офтальмологии другой положительной чертой является быстрое выведение из тканей глаза (в пределах 1 часа);

- при применении в онкологии - на 5-7 мм более глубокое, чем для ФС Photofrin II , эффективное (т.е. вызывающее деструкцию в терапевтических дозах света) проникновение лазерного излучения в ткань.

- нерастворимость в воде – это не очень удобно с точки зрения получения готовых лекарственных форм;

- из-за накопления в подкожной жировой клетчатке при внутривенном введении (при лечении онкологических заболеваний) этот ФС на десятки суток вызывает повышенную чувствительность кожи к дневному свету;

- процесс производства этого ФС довольно сложен, что отразилось на цене (в аптеках Москвы 1 флакон стоит от 64900 до 70000 рублей);

- медицинское его применение требует лазерного оборудования, излучающего на длине волны 692 нм, которое также дорого (порядка 90000 долл.США).

ФС для использования в офтальмологии «Визудин» зарегистрирован в России компанией Novartis Ophthalmics (Франция) в марте 2002 г. (Рег.номер П N 013830/01-2002) и представляет собой порошок для приготовления раствора для инъекций по 15 мг во флаконах и пачках картонных. На данный момент, за истечением 5-ти-летнего срока регистрации, перерегистрации этого ФС в России пока не проведено.

Наиболее поздняя по времени разработка компании, QLT 0074, основана также на субстанции модифицированного по кольцу А бензопорфирина и предназначена для лечения ряда заболеваний, включая псориаз, ревматоидный артрит, аутоиммунные заболевания и рак кожи.

Первичные ссылки :

1) Pat. 5,028,621 (07/1991) USA / Dougherty T.J., Potter W.R., Weishaupt K.R. Drugs comprising porphyrins. // {as a continuation of Pat. 4,866,168 of 09/1989 and Pat. 4,649,151 of 05/1984}// C.A. - 1984. - V.101. - N14. - 116725y.

2) Dolphin D., J. Org. Chem.., 1980, 45, 5196.

1985-1990

Nippon Petrochemicals Company – Meiji Seika ( Япония )

В 1984 г. американские ученые ( J.Bommer , B.Burnham ) сообщили о создании ФС, отвечающего наиглавнейшим требованиям: сочетание хорошего накопления в опухоли с интенсивным поглощением в дальней (дальше, чем у Photofrin II ) красной части спектра. Так был открыт моно- L -аспартил-хлорин е 6 (МАСЕ), запатентованный в 1986 г. Nippon Petrochemicals Company (Япония) и лицензированный Meiji Seika Kaisha (Япония и Юго-Восточная Азия) и LightSciences (Япония и США).

Синонимы препарата – Talaporfin , LS 11, ME 2906, Mono - L - Aspartyl Chlorin e 6, NP e 6, NPE 6, Taporfin Sodium. Этот препарат активируют при помощи светоизлучающих диодов ( LED ) в области 650 нм.

В настоящее время этот препарат находится на II фазе клинических исследований в США по протоколу лечения поверхностных опухолей и III фазе клинических исследований в Японии по протоколам лечения рака кожи и ранних стадий рака легкого. В США идут исследования I фазы по протоколам: атеросклероз, ревматоидный артрит и в офтальмологии.

МАСЕ

Достоинства

Недостатки

- это чистое вещество, хотя при синтезе и очистке возможно появление примеси изомера по положению 13- и/или диаспартата, что требует повышенного внимания;

- растворим в воде;

- лучшее, по сравнению с чистым хлорином е 6 , накопление в большинстве злокачественных опухолей;

- хорошее проникновение в поврежденные сосуды сетчатки глаза (макулы);

- при применении в офтальмологии быстрое выведение из тканей глаза (в пределах 1 часа);

- при применении в онкологии - на 3-4 мм более глубокое, чем для ФС Photofrin II , эффективное (т.е. вызывающее деструкцию в терапевтических дозах) проникновение света в ткань.

- выведение этого ФС из плазмы крови мало отличается от ФС Photofrin II , т.е. достаточно длительно;

- процесс производства этого ФС громоздок и имеет высокую себестоимость.

Первичные ссылки :

1) Pat. 4,656,186 (04/1987) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Therapeutic Agents. // C.A. - 1987. - V.106. - N11. - 85048b.

2) Pat. 4,675,338 (06/1987) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. Tetrapyrrol Therapeutic Agents. // C.A. - 1986. - V.105. - N15. - 133666e.

3) Allen R., Kessel D., et.al., Photodynamic therapy of superficial malignancies with Npe6 in man. In: Spinelli P, and others, eds. Photodynamic therapy and biomedical lasers. - New York : Elsevier Science. - 1992. - 44-445.

4) Talaporfin: LS 11, LS11, ME 2906, Mono-L-Aspartyl Chlorin e6, NP e6, NPE 6, Taporfin Sodium . - Drugs in R&D . - V . 4 .   - N 1 . – 2003 . - 69-71 .

ОАО “Белмедпрепараты” (Республика Беларусь)

Препарат “Фотолон”, изначально разработанный в 1986 г. Г.Кочубеевым и Г.Гуриновичем (СССР), ранее получали из крапивы, т.е. на основе производных хлорофиллов a и b . Поскольку в литературе тех лет не имеется сведений о химическом составе «Фотолона», то можно предположить, что он содержал смесь, подобную хлорину е из люцерны, описанному E .  Snyder и E .  Allen . Эта смесь могла содержать более 15 производных хлоринового ряда, что обусловливало ее низкую химическую стойкость и потерю растворимости в воде при хранении лиофильно высушенной формы, необходимость применять высокие терапевтические дозы (3-5 мг/кг), а также повышенное накопление ФС в здоровых коже и слизистых оболочках.

Впоследствии (П.Петров и НФЦ ОАО “Белмедпрепараты”) ФС “Фотолон” стали получать из цианобактерии рода Spirulina , сократив число возможных примесей (удалив производные ряда хлорофилла b ), стандартизовав состав и стабилизировав поливинилпирролидоном для улучшения водорастворимости лиофильно высушенной формы . Была отработана и масштабирована технология получения субстанции и лекарственной формы этого ФС.

Фотолон

Достоинства

Недостатки

- это смесь веществ, каждое из которых может иметь свое назначение или мишень;

- растворим в воде;

- сравнительно невысокая стоимость;

- хорошее накопление в опухолях, воспалительных очагах, благодаря амфифильному характеру комплекса ФС с поливинилпирролидоном, способного смешиваться как с водой, так и с жирами (липидами);

- при применении в онкологии - на 3-4 мм более глубокое, чем для ФС Photofrin II , эффективное (т.е. вызывающее деструкцию в терапевтических дозах) проникновение лазерного излучения в ткань;

- недорогие и мощные полупроводниковые лазеры для активации препарата.

- это смесь веществ, что создает трудности при фармацевтической стандартизации;

- при производстве вероятно появление в смеси иных компонентов, чем хлорин е 6 , которые не стандартизованы и не отражены в НД, и, в связи с этим, повышение фототоксичности и изменение цитотоксичности.

Показания - фотодинамическая терапия злокачественных новообразований: рак кожи (плоскоклеточный и базальноклеточный), меланома, рак молочной железы и их внутрикожные метастазы, рак слизистых оболочек (вульвы, пищевода, прямой кишки), диагностика злокачественных новообразований спектрофлюоресцентным методом.

Фотолон был зарегистрирован в РФ в сентябре 2004 г и перерегистрирован в декабре 2006 г. в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий по 25, 50 или 100 мг во флаконе или бутылке для кровезаменителей, помещенной в пачку картонную (Рег. № П N 015948/01). Эксклюзивным дистрибьютором препарата в РФ является компания ОАО НПП РУС-ФАРМА.

Первичные с сылки : Kostenich G.A., Zhuravkin I.N., Zhavrid E.A., Experimental Grounds for Using Chlorin E(6) in the Photodynamic Therapy of Malignant Tumors. // J. Photochem. Photobiol . - 1994. - V.22. - N3. - p. 211-217.

Cytopharm-Glaxo wellcome ( США )

Эти компании продвигают на рынок “ Hydroxyalkylporphycene ” – изомерный порфирин. Порфицены были открыты E . Vogel в 1986 г. Они поглощают свет с длиной волны около 630 нм, но имеют очень мощный максимум поглощения (в 10-20 раз интенсивнее, чем у порфиринов, например, чем у “ Photofrin II ”).

Порфицены ( Hydroxyalkylporphycene )

Достоинства

Недостатки

- это чистые вещества;

- эти ФС имеют хорошее накопление в большинстве злокачественных опухолей (с клеточной локализацией), а также в очагах воспаления.

- гидрофобны, т.е. не растворяются в воде, что не очень удобно с точки зрения получения готовых лекарственных форм;

- процесс производства этих ФС очень сложен и имеет высокую себестоимость;

- из-за растворения в подкожной жировой клетчатке при внутривенном введении (при лечении онкологических заболеваний) этот ФС надолго задерживается в ней, обусловливая повышенную чувствительность кожи к дневному свету;

- малое проникновение излучения с длиной волны 630 нм в ткань (1-3 мм) для достижения эффективной световой дозы, но это, возможно, компенсируется интенсивным максимумом поглощения и высокой концентрацией ФС в патологической ткани.

Первичные с сылки: Vogel E ., et . al . Porphycene – a novel porphyrin isomer . Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 257-259.

Lambda Pharmaceuticals - Miravant Medical Technologies Llc ( США )

Эти компании продвигают на рынок металлокомплексы этиопурпуринов ( SnEt 2) и бензохлоринов, синтезируемых с 1987 г. A . Morgan (США).

SnET 2 – это ФС для применения в сфере офтальмологии (для лечения сосудистых новообразований сетчатки, вызванных возрастным дегенеративными изменением макулы, влажного типа), лечения саркомы Капоши, базальноклеточного рака кожи и метастазов рака молочной железы ( II фаза клинических исследований в США). PhotoPoint MV 0633 – это ФС для лечения ряда сердечно-сосудистых заболеваний, PhotoPoint MV 9411 – для лечения псориаза, а также для применения в офтальмологии, дерматологии, онкологии и при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Лекарственные формы под общим названием “ Photopoint ” проходят клинические исследования в США и Канаде, спонсируемые компанией “ LightSciences ”, имеющей лицензию.

Этиопурпурины и бензохлорины ( SnEt 2 и PhotoPoint)

Достоинства

Недостатки

- это чистые вещества;

- SnEt 2 имеет пик поглощения при 660 нм, что удобно, т.к. имеется недорогой и мощный полупроводниковый лазер на эту длину волны;

- ФС имеют хорошее накопление в большинстве злокачественных опухолей (с клеточной локализацией), а также в очагах воспаления;

- хорошее проникновение в поврежденные сосуды сетчатки глаза (макулы) и быстрое выведение из здоровых тканей глаза;

- при применении в онкологии - на 3-4 мм (для SnEt 2) и 5-7 мм и более для бензохлоринов более глубокое, чем для ФС Photofrin II , эффективное (т.е. вызывающее деструкцию в терапевтических дозах) проникновение лазерного излучения в ткань.

- гидрофобны, т.е. не растворяются в воде, что не очень удобно с точки зрения получения готовых лекарственных форм;

- процесс производства этих ФС очень сложен и имеет высокую себестоимость;

- из-за растворения в подкожной жировой клетчатке при внутривенном введении (при лечении онкологических заболеваний) этот ФС на десятки суток задерживается в ней, обусловливая повышенную чувствительность кожи к дневному свету;

- бензохлорины поглощают в ближней инфракрасной области на нетипичных для недорогих полупроводниковых лазеров длинах волн

Первичные с сылки:

1) Morgan A.R., et.al. Tin (IV) etiopurpurine dichloride: an alternative to DHE? Proc. Soc. Photo-Opt. Instrum. Eng. (SPIE) 1987, 847, 172-179.

2) Morgan A.R., et.al. New photosensitizers for photodynamic therapy: a study of combined effects of metallopurpurine derivatives and light on transplantable bladder tumours. Cancer Res. 1988, 48, 194-198.

3) Morgan A.R., et.al. Metallopurpurins and light: effect on transplantable rat bladder tumours and murine skin. Photochem. Photobiol. 1990, 51, 589-592.

4) Razum N., et. al. SnEt2: clinical update. Proc. SPIE, 1996, 2675, 43-46.

МИТХТ им.М.В.Ломоносова (СССР)

А.Нокелем, А.Нижником и А.Мироновым в 1982-1994 годах был разработан первый российский ФС – «Фотогем», аналогичный Photofrin I . Первые сообщения о разработке отечественного аналога Photofrin I относятся к 1988 г. (А.Ф.Миронов и сотр.). Авторами были найдены условия его эффективного синтеза, разработан метод количественного определения состава с использованием гель-хроматографии, проведено сравнение полученных образцов с препаратом Photofrin I . Также была оценена эффективность различных порфиринов и полученного ФС для диагностики и ФДТ рака и показано, что полимерная фракция активнее мономерных порфиринов. Затем российский вариант Photofrin I получил коммерческое название “Фотогем”, проведены клинические исследования и получено разрешение на его медицинское применение в России в феврале 1999 г. Его достоинства и недостатки аналогичны Photofrin I I .

ФС «Фотогем » выпускается в форме лиофилизата для приготовления раствора для инъекций по 200 мг во флаконах для кровезаменителей емкостью 50 мл. Рег.№ 99/47/6. На данный момент, за истечением срока регистрации, перерегистрации этого ФС в России пока не проведено.

Показания - ф люоресцентная диагностика, фотодинамическая терапия (в составе комплексной химиолучевой терапии) злокачественных опухолей (с локализацией в коже, верхних дыхательных путях, трахее, бронхах, полости рта, пищеводе, желудке, прямой кишке, мочевом пузыре, влагалище, шейке матки): по радикальной программе - у больных с предраковыми заболеваниями (дисплазия III ст.), начальными формами (микроинвазия), поверхностными формами (I ст.), ранними рецидивами опухолей; по паллиативной программе - неоперабельные распространенные опухоли (III-IV ст.), резистентные к химиолучевой терапии.

Первичные ссылки:

1) Миронов А.Ф. Использование порфиринов для диагностики и терапии рака. // Тезисы докладов V Всесоюзной Конференции по координационной и физической химии порфиринов. - Иваново, 1988 . - c.13.

2) Пат. России 2063971 (11/ 1993 ) / Миронов А.Ф., Нокель А.Ю., Скобелкин О.К., Чиссов В.И., Соколов В.В., Странадко Е.Ф. Способ получения производного гематопорфирина. // Б.И. - 1996 . - №20. - c. 207 // C.A. - 1997 . - V.126. - N23. - 305494z.

PhotoCure (Норвегия)

Продвигает крем “ Metvix ” (метиловый эфир δ˜- аминолевулиновой кислоты), и ряд других ее модифицированных производных, например, “ Hexvix ”. Эти субстанции были синтезированы в лаборатории J . Moan (Норвегия) в конце 1980-х. Препараты были зарегистрированы, начиная с 2001 г, сначала в Швеции, затем в других странах ЕС для лечения базальноклеточного рака кожи, кератозов и акне при активации красным светом (используются лампы на светоизлучающих диодах – LED ).

Эфиры δ˜- аминолевулиновой кислоты

Достоинства

Недостатки

- это чистые вещества;

- низкая стоимость;

- хорошее накопление в опухолях, очагах акне и кератоза протопорфирина- IX , амфифильного ФС, способного смешиваться как с водой, так и с жирами (липидами);

- хорошее проникновение лекарственной субстанции в кожу, ее смешиваемость с кремами на масляной основе.

- очень сильная боль при процедуре ФДТ, связанная с локализацией препарата в зоне нервных окончаний (побочный эффект) и потребность в анальгетизации;

- малое проникновение некогерентного излучения с длиной волны 630 нм в ткань (1-1,5 мм) для достижения эффективной световой дозы.

Первичные с сылки : Peng Q., Warloe T., Berg K., Moan J., et al. 5-Aminolevulinic acid-based photodynamic therapy: clinical research and future challenges. Cancer 1997, 79, 2282-2308.

Novartis – Ciba – Geigy ( Швейцария )

Продвигает “Zinc (II) Phthalocyanine” – синтетический гидрофобный ФС , для доставки которого применяют липосомальную эмульсию . Он был синтезирован в конце 1980-х.

Фталоцианин цинка

Достоинства

Недостатки

- это чистое вещество;

- имеет хорошее накопление во многих злокачественных опухолях (с клеточной локализацией)

- длинноволновой максимум поглощения (около 680 нм) позволяет достичь глубоких некрозов (до 1 см).

- гидрофобен, т.е. не растворяется в воде, что не очень удобно с точки зрения получения готовых лекарственных форм;

- из-за растворения в подкожной жировой клетчатке при внутривенном введении этот ФС надолго задерживается в ней, обусловливая повышенную чувствительность кожи к дневному свету – вплоть до 1 года;

- значительная цитотоксичность, системные воспалительные реакции.

Первичные с сылки : Duk S., et.al. Localization of zinc (II) phthalocyanine within implanted tumours after intravenous administration of a liposomal formulation. Proc. SPIE, 1995, 2371, 194-197.

1990-1995

Nippon Petrochemicals Company ( Япония )

В этот отрезок времени началось развитие Lysyl - chlorin p6( LCP ), как следующего за MACE препарата хлоринового ряда. LCP был изначально синтезирован в 1993 г. в лаборатории K . M . Smith (США). В настоящее время этот ФС находится на III фазе клинических исследований в Японии.

LCP

Достоинства

Недостатки

- это чистое вещество, где образование изомеров при синтезе удалось исключить;

- лучшее, по сравнению с чистым хлорином е6, накопление в большинстве злокачественных опухолей;

- растворим в воде;

- хорошее проникновение в поврежденные сосуды сетчатки глаза (макулы) и быстрое выведение из тканей глаза;

- при применении в онкологии - на 3-4 мм более глубокое, чем для ФС Photofrin II , эффективное (т.е. вызывающее деструкцию в терапевтических дозах) проникновение света в ткань;

- при применении в онкологии вызывает более полный некроз опухолей, чем МАСЕ.

- выводится из плазмы крови быстрее, чем МАСЕ, таким образом, становясь почти идеальным ФС 2-го поколения.

- недостаточная химическая стойкость при хранении (всего 4 месяца для готовой лекарственной формы);

- процесс производства этого ФС длителен, сложен и имеет высокую себестоимость;

- ФС имеет «неудобную» длину возбуждения - 648-650 нм, что мало пригодно в смысле доступных полупроводниковых лазеров (635 ± 5 или 662 ± 3 нм) .

Первичные с сылки :

1) Lee S.-J.H., Jagerovic N., Smith K.M. Use of the Chlorophyll Derivative, Purpurin-18, for Syntheses of Sensitizers for Use in Photodynamic Therapy. // J.Chem.Soc. Perkin Trans.1. - 1993. - p.2369-2377.

2) Pat. 5,330,741 (07/1994) USA / Smith K.M., Lee S.-J. Long-wavelength Water Soluble Chlorin Photosensitizers Useful for Photodynamic Therapy and Diagnosis of Tumors. // C.A. - 1994. - V.119. - 244560z.

Deprenyl USA Pharmaceuticals ( Канада )

Фирма разработала и внедрила “ Levulan Kerastick ” δ˜- аминолевулиновую кислоту, разрешенную FDA США в 2000 г . для перорального применения . Показания, главным образом, для ФДТ при кератозах, акне, дисплазивных очагах на слизистой оболочке пищевода, дисплазивных очагах и раннем раке полости рта, а также для диагностики и лечения рака мочевого пузыря. Идея ее использования для ФДТ принадлежит J . C . Kennedy и R . H . Pottier (Канада, 1992).

Levulan

Достоинства

Недостатки

- это чистое вещество;

- низкая стоимость;

- хорошее накопление в опухолях, очагах акне и кератоза протопорфирина- IX , амфифильного ФС, способного смешиваться как с водой, так и с жирами (липидами).

- сильная боль при процедуре ФДТ, связанная с локализацией препарата в зоне нервных окончаний (побочный эффект) и потребность в анальгетизации;

- малое проникновение излучения с длиной волны 630 нм в ткань (2-3 мм) для достижения эффективной световой дозы.

- плохое проникновение лекарственной субстанции в кожу, ее смешиваемость только с гелями на водной основе.

Первичные ссылки: J.C.Kennedy, R.H.Pottier Endogenous protoporphyrin-IX, a clinically useful photosensitizer for photodynamic therapy. J. B-Biol. 1992, 14, 275-292.

ГНЦ ФГУП “НИОПИК”, РФ

С 1995 г. ГНЦ “НИОПИК” продвигает на рынок ФС «Фотосенс», изначально представлявший собой смесь алюминиевых комплексов сульфированных фталоцианинов, первоначально синтезированных Л.Томиловой (МГУ им.М.В.Ломоносова, СССР) в 1976 г. В декабре 2006 г. субстанция «Фотосенса» была перерегистрирована как гидроксиалюминия трисульфофталоцианин. Сведений о перерегистрации, за истечением срока регистрации, лекарственных форм этого ФС в России на данный момент не имеется. Показания - ФДТ злокачественных новообразований: в качестве альтернативного метода лечения - при раке кожи, раке нижней губы, опухолях слизистой оболочки полости рта (включая рак языка), при раке желудка (только в случае противопоказания оперативного метода лечения). В качестве паллиативного метода лечения - стенозирующий рак пищевода и желудка (с целью реканализации); в/к метастазы рака молочной железы, меланома. Флюоресцентная диагностика для выявления границ опухолей, скрытых опухолей, определения степени накопления препарата в опухоли и окружающих тканях, контроля за концентрацией препарата в коже и оценки продолжительности периода кожной фототоксичности.

Фотосенс

Достоинства

Недостатки

- после доработки, по данным производителя, представляет собой чистое вещество;

- растворим в воде;

- имеет длинноволновой максимум поглощения (около 671 нм), что позволяет достичь глубоких некрозов (до 6-8 мм);

- имеет очень интенсивный максимум поглощения и хороший квантовый выход генерации синглетного кислорода, в 2-3 раза превосходящий максимум производных хлоринового ряда и более, чем в 30 раз – максимум самой длинноволновой полосы ФС порфиринового ряда, что позволяет достигнуть максимально полных некрозов (т.е. высокая цитофототоксичность);

- благодаря длительному сохранению в опухоли, позволяет проводить повторные сеансы облучения светом;

- этот ФС относительно дешев.

- невысокая избирательность накопления в опухолях;

- способен накапливаться и надолго задерживаться в паренхиме органов и коже, обусловливая повышенную чувствительность кожи к дневному свету – вплоть до 6 мес;

- значительная цитотоксичность.

Кроме того, ГНЦ “НИОПИК” разработал и продвигает на рынок ФС «Терафтал» (зарегистрирован феврале 2002 г., как субстанция, но на данный момент, за истечением срока регистрации, перерегистрации этого ФС в России пока не проведено) и «Аласенс» (зарегистрирован в январе 2003 г., Рег.№ Р N002148/01-2003. Препарат представляет собой порошок для приготовления раствора для внутриполостного введения 1.5 г во флаконах для кровезаменителей по 20 или 50 мл или 500 мг во флаконах по 10 мл в пачках картонных . Достоинства и недостатки аналогичны препарату Levulan).

Первичные ссылки:

1) Lukyanets E.A., Negrimovsky V.M., Yuzhakova O.A., et. al. Photosensitizer for photodynamic therapy. Russian patent No. 98116773, priority of 09.09.1998 Assignee: State Research Centre “NIOPIK”

2) Stranadko E.F. et.al. Photodynamic therapy of cancer: five year clinical experience. Proc. SPIE, 1997, 3191, 253-262.

1995-2000

ООО «ВЕТА-ГРАНД», РФ

Компания продвигает ФС 2-го поколения (хлоринового ряда), первоначально разработанный в 1991-1994 гг. А.Мещеряковой (РФ) в виде субстанции хлорина е6, как основного компонента смеси водорастворимых хлоринов из цианобактерии рода Spirulina . Данная субстанция могла содержать порядка 8 производных хлоринового ряда, что обусловливало ее гетерогенность. На ее базе в 1994-1998 гг. А.Решетниковым (РФ) была разработана первая лекарственная форма «Фотодитазин».

Впоследствии (Г.Пономарев, РФ, 2000-2005) субстанцию ФС “Фотодитазин” стали получать по иной технологии, позволяющей получить чистый хлорин е6. Она была зарегистрирована в сентябре 2004 г., согласно официальному описанию, как « N-диметилглюкаминовая соль хлорина Е6» в виде раствора . Лекарственная форма - концентрат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/мл, 10 мл во флаконах темного стекла и пачках картонных - зарегистрирована в феврале 2006 г. Рег.№ ЛС-001246. Показания - флюоресцентная диагностика рака кожи и легких, фотодинамическая терапия рака кожи (плоскоклеточный, базальноклеточный), рака легких (только в случаях наличия противопоказаний к оперативному лечению).

Фотодитазин

Достоинства

Недостатки

- чистое вещество;

- растворим в воде;

- при применении в онкологии - на 3-4 мм более глубокое, чем для ФС Photofrin II , эффективное (т.е. вызывающее деструкцию в терапевтических дозах) проникновение лазерного излучения в ткань;

- эффективная генерация синглетного кислорода (высокий, порядка 70%, квантовый выход), вследствие мономерности, гидрофильности и гомогенности;

- недорогие и мощные полупроводниковые лазеры для активации препарата.

- чистый хлорин е6 и его соли являются малоперспективными ФС, вследствие повышенного сродства к нормальному сосудистому эндотелию, паренхиме многих органов и пониженного – к опухоли и раковым клеткам [ 2 ], см. стр. 477-479; [ 16 ], см. стр. 199, 200 и 202;

- способ получения этого ФС сложен, включает этерификацию и последующую хроматографическую очистку алкилфеофорбида и, вероятно, имеет высокую себестоимость при масштабировании;

- при серийном производстве, а именно на стадии омыления алкилфеофорбида, вероятно появление в смеси не омыляемого щелочью и плохо дифференцируемого от хлорина е6 алкилового (метилового или этилового) эфира по карбоксигруппе в положении 13 макроцикла, которые не стандартизованы и не отражены в НД (ФСП на субстанцию), и могут дать повышение кожной фототоксичности, а также изменить степень цитофототоксичности и фармакокинетику препарата.

Первичные с сылки:

1) Альбицкая О.Н., Ашмаров В.В., Мещерякова А.Л. Способ получения 18-карбокси-20-(карбоксиметил)-8-этенил-13-этил-2,3-дигидро-3,7,12,17-тетраметил-21Н, 23Н-порфин-2-пропионовой кислоты или ее солей. - Патент РФ №2054476 от 20 февраля 1996 г.

2) Пономарев Г.В., Решетников А.В., Гусева-Донская Т.Н., Швец В.И., Баум Р.Ф., Ашмаров В.В. Способ получения водорастворимых хлоринов. - Патент РФ. Положительное решение от 22 января 1999 г. по заявке № 98100545 от 22 января 1998 г.

3) Пономарев Г.В., Тавровский Л.Д., Зарецкий А.М., Ашмаров В.В., Баум Р.Ф. Фотосенсибилизатор и способ его получения. - Патент РФ №2276976 от 27 мая 2006 г.

Negma - Lerads (Франция)

Продвигает ФС WST 09 (“Tookad”) [17], разработанный в 1993-1995 гг. A.Scherz, Y.Salomon и А.Брандисом (Израиль) – модифицированное производное бактериохлорофилла а из пурпурной бактерии Rubidia Sphaeroides (палладиевый металлокомплекс конъюгата бактериофеофорбида с аминокислотой серином).

Tookad

Достоинства

Недостатки

- это чистое вещество;

- имеет пик поглощения 763 нм, что дает при применении в онкологии приблизительно на 12 мм более глубокое, чем для ФС Photofrin II , эффективное (т.е. вызывающее деструкцию в терапевтических дозах) проникновение лазерного излучения в ткань;

- эффективно генерирует синглетный кислород и ОН-радикалы;

- очень быстрое накапливается в патологическом очаге;

- быстрое выводится из организма;

- имеет хорошее накопление в злокачественных опухолях простаты;

- имеет хорошее проникновение в поврежденные сосуды сетчатки глаза (макулы) и быстрое выведение из здоровых тканей глаза.

- имеется недорогой и мощный полупроводниковый лазер (Ceralas PDT 763, CeramOptec, Bonn, Germany) на длину волны 763±4 нм мощностью до 4 Вт в волокне.

- несмотря на конъюгирование с аминокислотой, этот ФС гидрофобен, т.е. не растворяется в воде, и для его введения используется мицеллярная водная система на основе детергента ( Cremophor EL );

- процесс производства этого ФС очень сложен и имеет высокую себестоимость;

- имеет склонность к агрегации, при этом изменяются его оптические свойства, т.е. может смещаться максимум поглощения;

- как любой природный модифицированный феофорбид, данный ФС химически не стабилен и склонен к окислению по положению 13-2 (экзоцикла Е).

Первичные с сылки :

1) A.Scherz, Y.Salomon, H.Scheer and A.Brandis (1999) International PCT Patent Application No. PCT/IL99/00673, “Palladium-substituted bacteriochlorophyll derivatives and use thereof.”

2) A.Scherz, Y.Salomon, H.Scheer, G.Hartwich and A.Brandis (1996) US Patent Application No. 09/077,208. “Synthetic metal substituted bacteriochlorophyll derivatives and the use thereof.”.

Pharmacyclics Inc. ( США )

Развивает “ Antrin ”, “ Lutrin ”, “ Optrin ” и “ Xcytrin ” - Gd - или Lu -металлокомплексы тексафиринов с различными периферическими заместителями. Тексафирины (расширенные порфирины) были впервые синтезированы J . Sessler (Германия, США) в 1988 г.

Antrin, Lutrin, Optrin и Xcytrin

Достоинства

Недостатки

- это чистые вещества;

- имеют пики поглощения в инфракрасной области, что при применении в онкологии дает некрозы на 10-15 мм более глубокие, чем для ФС Photofrin II ,

- ФС имеют хорошее накопление в большинстве злокачественных опухолей (с клеточной локализацией), а также в очагах воспаления;

- воздействуют на клеточный обмен веществ, разрывая энергетические каналы раковых клеток;

- могут являться усилителями действия лучевой- ( Xcytrin ) и химиотерапии.

- гидрофобны, т.е. не растворяются в воде, что не очень удобно с точки зрения получения готовых лекарственных форм;

- процесс производства этих ФС очень сложен и имеет высокую себестоимость;

- из-за растворения в подкожной жировой клетчатке при внутривенном введении (при лечении онкологических заболеваний) эти ФС на десятки суток задерживается в ней, обусловливая повышенную чувствительность кожи к дневному свету;

- поглощают в инфракрасной области на нетипичных для недорогих полупроводниковых лазеров длинах волн;

- имеют повышенную цитотоксичность (системную токсичность).

Один из наиболее современных ФС, продвигаемых этой компанией, - полученный из бактериохлорофилла циклический имид бактериопурпурина с максимумом поглощения далее 800 нм, разработанный в 1994 г. А.Козыревым (РФ-США).

Первичные с сылки :

1) Sessler J.L., et. al. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5586.

2) Young S.W., Woodburn K.W., Wright M., Sessler J., et. al. Lutetium texaphyrin (PCI-0123): a near-infrared, water-soluble photosensitizer. Photochem. Photobiol.1996a, 63, 892-897.

3) Young S.W., Quing F., Harriman A., Sessler J., et. al. Gadolinium (III) texaphyrin: a tumor selective radiation sensitizer that is detectable by MRI. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996b, 25, 6610-6615.

4) Renschler M.F. et. al. Photodynamic therapy trials with lutetium texaphyrin. Photochem Photobiol. 1997, 65, 475.

5) Renschler M.F. et. al. Photodynamic therapy trials with lutetium texaphyrin in patients with locally recurrent breast cancer. Proc. Of SPIE, 1998, 3247, 35-39.

6) Kozyrev A.N., Zheng G., Zhu C.F., Dougherty T.J., Smith K.M., Pandey R.K. Synthesis of stable bacteriochlorophyll a derivatives as potential photosensitizers for photodynamic therapy. // Tetrahedron Letters - 1996. - V. 37. - N36. - p.6431-6434.

2000 - 2005

BioLitec (Германия)

В апреле 2002 г.приобрела у Scotia QuantaNova plc (Великобритания) все права на препарат “ Foscan ” (“ Temoporfin ”), первоначально синтезированный в 1989 г. R . Bonnett (Великобритания).

Foscan

Достоинства

Недостатки

- это чистое вещество;

- дешевый синтез;

- имеет достаточно хорошее накопление во многих злокачественных опухолях;

- очень мала терапевтическая доза (0,15 мг/кг);

- интенсивный максимум поглощения и высокий квантовый выход синглетного кислорода.

- гидрофобен, т.е. не растворяется в воде, что не очень удобно с точки зрения получения готовых лекарственных форм, для его доставки используют мицеллярную систему ( TWIN );

- из-за растворения в подкожной жировой клетчатке при внутривенном введении этот ФС надолго задерживается в ней, обусловливая повышенную чувствительность кожи к дневному свету и боль в открытых участках тела – минимум 15 дней;

- наличие паузы между системным введением ФС и активацией лазером от одних суток до нескольких;

- значительная цитотоксичность, системные воспалительные реакции, запоры, рвота, анемия;

- боль и некроз в месте введения (вены);

- очень интенсивная боль при ФДТ;

- недостаточная избирательность накопления в опухолях, что не исключает повреждения окружающих здоровых тканей – образование рубцов, некроза, изъязвления и инфицирования нормальных тканей, геморрагий;

- часто есть потребность в повторной ФДТ;

- максимум поглощения не достаточно смещен в длинноволновую область (около 652 нм);

- неудобный пик поглощения с точки зрения наличия дешевых мощных полупроводниковых лазеров;

- очень высокая цена – около 7500 евро за 1 дозу.

Данный ФС находится на II фазе клинических исследований в ЕС по протоколам лечения бронхиальных и пищеводных опухолевых обструкций (паллиативное лечение) и лечения опухолей головы-шеи.

Первичные с сылки :

1) Bonnett R., et.al. Biochem. J. 1989, 261, 277-280.

2) Savary J.F. et.al. Photodynamic therapy for early squamous cell carcinomas of the esophagus, bronchi, and mouth with m-tetra(hydroxyphenyl)chlorin. Arch Otolaryngol. Head Neck Surg. 1997, 123, 162-168.

ООО «РАДА-ФАРМА», РФ

В 1994-2001 годах в России А.В.Решетниковым была разработана технология извлечения из растительного сырья, в частности, из микроводорослей рода Spirulina , комплекса биологически активных хлоринов [1] (циклических тетрапирролов хлориновой природы - порфиринов с гидрированным кольцом D), содержащих в качестве основного компонента хлорин е 6 (70-90%).

Действие основного компонента на опухоль усиливается, а общие фармакологические показатели улучшаются за счет двух других природных хлоринов, содержащихся в комплексе, в особенности хлорина, обладающего способностью с высокой избирательностью накапливаться в неопластических образованиях и очагах гнойного воспаления. Все вместе взятое, это - активное вещество хлоринов, которое в виде 7%-ного водного раствора (жидкого экстракта хлоринов) представляет собой субстанцию “Радахлорин ® ” (зарегистрирована в июле 2002 г., перегистрирована в декабре 2006 г.). Данная субстанция используется для приготовления различных лекарственных форм, в том числе раствора “Радахлорина ® ” для внутривенного введения и геля “Радахлорина ® ” для наружного применения.

Радахлорин

Достоинства

Недостатки

- это смесь 3-х веществ, каждое из которых может иметь свое назначение или мишень;

- растворим в воде;

- невысокая стоимость – 1950 руб. за 1 дозу;

- хорошее накопление в опухолях, воспалительных очагах, благодаря наличию гидрофобных компонентов;

- при применении в онкологии - на 3-4 мм более глубокое, чем для ФС Photofrin II , эффективное (т.е. вызывающее деструкцию в терапевтических дозах) проникновение лазерного излучения в ткань;

- недорогие, надежные и мощные полупроводниковые лазеры для активации препарата – ЛАХТА-МИЛОН (ООО «МИЛОН ЛАЗЕР», Санкт-Петербург) на 662 ± 3 нм, генерирующие до 2,5 Вт в волокне.

- это смесь веществ, что создает трудности при фармацевтической стандартизации;

- при производстве вероятно появление в смеси иных компонентов, чем указаны в НД, и, в связи с этим, повышение фототоксичности и изменение цитотоксичности, что требует внимательного отношения к контролю качества и применения высокочувствительных методов, таких как ЯМР.

В июле 2002г. - феврале 2004 г. обе лекарственные формы “Радахлорина ® ” прошли I и II стадию клинических испытаний у пациентов с базальноклеточным раком кожи. В середине 2005 года они были рекомендованы Фармакологическим Комитетом НЦ ЭГКЛС Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Минздравсоцразвития РФ к широкому медицинскому применению для лечения злокачественных новообразований кожи (исключая меланому). В настоящее время препарат “Радахлорин ® ”, раствор для внутривенного введения 3,5 мг/мл, флаконы 10 мл в коробках картонных – рег.№ ЛС-001868 (зарегистрирована в РФ в августе 2006 г.), проходит клинические испытания II фазы в областях ЛОР и офтальмологии. Начаты его доклинические испытания в Южной Корее.

Первичные с сылки:

1) Решетников А.В., Залевский И.Д., Кемов Ю.В., Иванов А.В., Карменян А.В., Градюшко А.Т., Лаптев В.П., Неугодова Н.П., Абакумова О.Ю., Привалов В.А., Лаппа А.В., Романов В.А. Фотосенсибилизатор и способ его получения . // Патент РФ №2183956. Положительное решение от 21 декабря 2001 г. по заявке № 2001108397 от 30 марта 2001 г. South African patent 2003/8407 of 24 February 2005. United Kingdom patent GB2389531 of 13 March 2005 . United States Patent US 6,969,765 of Nov.29, 2005. Chinese Patent No. 258833 of Apr.12, 2006. South Korean Patent No.10-0628548 of Sep.19 2006.

2) V . A.Privalov, A.V. Lappa, O.V.Seliverstov, et.al.. Clinical Trials of a New Chlorin Photosensitizer for Photodynamic Therapy of Malignant Tumors . // In Optical Methods for Tumor Treatment and Detection: Mechanisms and Techniques in Photodynamic Therapy XI. .– T.J.Dougherty, ed., SPIE Proceedings, Vol.4612, p.178-190 ( 2002 ).

3) V.A . Privalov, A.V.Lappa, E.V.Kochneva. Five Years' Experience of Photodynamic Therapy with New Chlorin Photosensitizer // Proceedings of SPIE, Volume 5863, ” Therapeutic Laser Applications and Laser-Tissue Interactions”, II”, Editors: Hubert van den Bergh, Alfred Vogel, pp. 186-198, 2005.

Заключение

В завершение обобщим некоторые закономерности связи структура-функция для рассмотренных нами групп ФС [по данным обзора 1 ].

Главную роль в проявлении фотодинамического действия, безусловно, играет способность ФС эффективно генерировать синглетный кислород и интенсивно поглощать свет в длинноволновой красной области. Поэтому бактериохлорины (λmax= 668-828 нм), обыкновенно оказываются эффективнее хлоринов (λmax= 630-738 нм), а хлорины - порфиринов (λmax= 574-656 нм) (значения приведены по данным настоящего обзора). Для производных хлоринового ряда свет (λ= 670 нм) эффективно проникает в опухолевую ткань на 25-30% глубже, чем для порфиринов. Для бактериофеофорбидов (λ> 730 нм) этот показатель составляет 200%.

С ростом липофильности абсолютное поглощение порфирина опухолью растет, тогда как селективность по существу не меняется. Соответственно, при равных тканевых концентрациях эффективность действия сенсибилизатора (зависящая от способности к клеточной локализации) увеличивается с уменьшением его полярности [10]. Так, для Photofrin I была отмечена в 5 раз большая цитотоксичность, чем для более полярного TPPS4. Однако, рост активности в некоторых случаях может быть функцией двух однонаправленно действующих факторов - в небольшой степени роста липофильности и во много большей степени - роста способности молекулы к образованию водородных связей c гетероатомами биологических субстратов.

Характер внутриклеточного распределения определяется соотношением масса/заряд. ФС с зарядом <±2 распределяются в цитоплазме диффузно. ФС с зарядом ≥± 2 подвергаются в основном эндоцитозу и локализуются в клеточных органеллах. Многие исследователи сходятся на том, что наиболее эффективные из ФС имеют ярко выраженный амфифильный или липофильный характер. Амфифильные и липофильные ФС (например, Photofrin II ) в большей мере действуют на наружную клеточную мембрану. Вместе с этим такие ФС отвечают за весь комплекс внутриклеточных нарушений, особенно за повреждение всех внутренних мембран. В меньшей степени они подвергаются эндоцитозу в лизосомы. Задействование механизма эндоцитоза в фотоцитотоксическом эффекте липофильных и амфифильных ФС подтверждается тем фактом, что почти все компоненты Photofrin II захватываются опухолью примерно одинаково. Во время облучения повреждаются лизосомальные мембраны, и ФС попадают в цитозоль вместе с гидролазами. При действии других липофильных ФС целостность лизосом не нарушается, а флюоресценция ФС отмечается в основном в районе клеточного ядра [11]. Полученные данные свидетельствуют о том, что такие ФС проникают в клетку в основном путем диффузии через плазматическую мембрану и распределяются, придерживаясь липидной фазы (Roberts & Berns, 1989).

Действие водорастворимых ионных ФС, например, «Радахлорина» выражается главным образом в повреждении сосудистой сети, питающей опухоль кровью, а в случае их проникновения в клетку повреждаются также лизосомы, митохондрии и эндоплазматический ретикулум. При этом главной внутриклеточной мишенью катионных ФС являются митохондрии, а анионных - лизосомы. Для ФС смешанного типа («Радахлорин») – как митохондрии, так и лизосомы.

Важную роль играет способность ФС связываться с внеклеточными биомолекулами - липопротеинами, белками, полисахаридами или гликопротеинами. Так, гематопорфирин в несвязанном виде повреждает при облучении сосуды, а будучи связанным с липосомами или ЛПНП - также и непосредственно клеточные компоненты (Zhou, 1988, Jori, 1990). Таким образом, с ростом липофильности препарата взаимодействие с плазматической мембраной облегчается, что относится к одному ряду феноменов с выявленными закономерностями тропности простых эфиров гематопорфирина-IX. Водорастворимые ФС, оказавшиеся в лизосомах после их разрушения, перемещаются преимущественно в ядро. Водорастворимый моно- L -аспартил-хлорин е6 способен подвергаться эндоцитозу (Roberts & Berns, 1989), но в случае твердых опухолей он обычно локализуется внеклеточно, связываясь с моноцитами и макрофагами (Chan, 1989, Peng, 1990), что демонстрирует определяющую роль нозологии опухоли.

Таким образом, одним из важных конечных пунктов внутриклеточной локализации водорастворимых ФС является область клеточного ядра, и можно предположить, что такие ФС вступают в контакт с молекулами РНК и ДНК. Из материала обзора вытекает, что порфиринил-гликозиды, порфиринил-нуклеозиды и производные, содержащие остатки аминокислот и олигопептидов способны специфически интеркалировать между цепями молекулы ДНК и/или связываться с ее малыми желобками, приводя за счет стэкинга молекул ФС и преодоления сил взаимодействия пар нуклеиновых оснований через ряд стадий к разрыву одной или обеих цепей двойной спирали ДНК. Важную роль в этом (темновом) механизме проявления цитотоксического эффекта играет способность ФС агрегировать в полярных растворителях. Специфичность воздействия здесь достигается за счет специфического сродства тетрапиррольных ФС к новообразованиям и сравнительно более быстрого их выведения из здоровых тканей и органов. Последующее направленное облучение приводит к возрастанию эффективности и избирательности действия таких ФС. Следовательно, модификацию тетрапирролов (олиго)нуклеотидами и (олиго)пептидами можно признать перспективной: это не только способ повышения полярности (водорастворимости) молекулы ФС, но и средство ускорить выведение его из организма и повысить тропность, а также эффективность воздействия при ФДТ за счет темнового эффекта. Что же касается модификации (олиго)сахаридами, то один моносахаридный функционал привносит в молекулу ФС сразу 3-4 гидроксигруппы, что ведет к заметному перевесу гидрофильности. Поэтому для сохранения повышенной тропности молекулу приходится “уравновешивать” дополнительным бутильным или фенильным заместителем, либо получать часть гидрокси-функций в виде ацетатов (или О-изопропилиденовых производных). В целом, при таких модификациях необходимо отслеживать соотношение гидрофильной и гидрофобной частей молекулы, чтобы (а) соединение сохраняло амфифильный характер (принцип группирования полярных и неполярных заместителей с противоположных сторон макроцикла), (б) не было перевеса гидрофильной части (так как с ростом гидрофильности тропность уменьшается) и (в) соединение возможно быстро выводилось из нормальных органов и тканей.

Отметим, что функционализация при помощи сложных эфиров как средство увеличения амфифильности малоэффективна ввиду того, что такие соединения in vivo подвергаются быстрому действию гидролаз. Для данной цели больше подходит образование амидов, особенно по положениям, соседним с макроциклом. С другой стороны эта модификация выгодна, если она является частью “динамического” подхода к конструированию ФС, когда освобождение карбоксигруппы приурочено к какому-либо отрезку метаболитического пути соединения.

На накопление и в нормальной и в злокачественной клетках влияет природа кольца и характер заместителей ФС. Так, селективность накопления порфиринов возрастает с увеличением полярности боковых заместителей. Наиболее тропны порфирины с ионизированными функциональными группами (NH3+ или COO- ), в меньшей степени - с гидроксильными и алкоксиэтильными, еще в меньшей степени - с карбоксильными и сложноэфирными, Тропность металлофеофорбидов же, наоборот, растет с увеличением их гидрофобности (Nakajima, 1990). Тропность возрастает, если в заместителе одновременно содержатся азот и сера, либо фтор. Кроме того, фтор редко встречается в биологических системах, и локализация фтор-содержащих ФС в опухолях позволила бы детектировать их методом F-ЯМР томографии.

В последние годы интенсивно прорабатывается вопрос о том, как характер периферических заместителей ФС связан со спецификой его накопления в опухоли. Одни ФС оказываются специфичны к клеткам рака желудка, другие - к клеткам гепатомы, третьи - к меланоме. Липофильные катионные ФС не только избирательно накапливаются в клетках некоторых типов карциномы in vitro, но обладают эффектом против карциномы in vivo, в том числе в темновых условиях. Это связывают с необычно высоким электроохимическим потенциалом на митохондриальной мембране этого типа клеток (Davis, 1985). В итоге, используются такие модификации, которые сориентированы на пониженное значение рН опухолевой стромы (Thomas, 1989), скопления макрофагов и прочих клеток иммунной системы в опухоли, специфические опухоль-ассоциированные антигены, значительно более отрицательный потенциал митохондриальных мембран находящихся в условиях кислородного голодания опухолевых клеток или специфические последовательности их ДНК.

Эти данные, а также все большее понимание биохимической сущности явлений, наблюдаемых при ФДТ, помогут конструировать и получать такие ФС, которые заведомо будут наделены рядом свойств, повышающих их эффективность.

Данный обзор охватывает лишь часть широких синтетических исследований, посвященных поиску фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии опухолей. Необходимо отметить, что большая часть новых ФС имеет гидрофобную природу, что связано с большей простотой химического синтеза. Поэтому их число значительно превышает количество водорастворимых ФС. Трудности, связанные с их возможным медицинским использованием, преодолеваются путем разработки специальных средств солюбилизации.

Список литературы

1) Решетников А.В., Швец В.И., Пономарев Г.В. Водорастворимые тетрапиррольные фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии рака (обзор). // Успехи химии порфиринов. - СПб: НИИ Химии СПбГУ. - 1999. - Т. 2. - Гл.4. - С. 70-114.

2) Boyle R.W., Dolphin D. // Photochem. Photobiol. 1996. V. 64. N 3. Р. 469-485.

3) Reshetnickov A.V., Babushkina T.A., Shvets V.I., Ponomarev G.V. // Abstracts of VIIIth International Conference on Spectroscopy and Chemistry of Porphyrins and Their Analogs. Minsk , Belarus . 24-29 September 1998. Р. 146.

4) Иванов А . В ., Решетников А . В ., Дмитриев А . А ., Градюшко А . Т ., Швец В . И ., Пономарев Г . В // Материалы второго съезда фотобиологов России . Пущино . 8-12 июня 1998. С . 362-364.

5) Reshetnickov A.V., Yashunsky D.V., Shvets V.I., Moser J.G., Ponomarev G.V. // Abstracts of XVI Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry (Section of Life Chemistry). Russia , SPb. 25-29 May 1998. P. 99-100.

6) Yarmush M.L., Thorpe W.P., Strong L., Rakestraw S., Toner M., Tompkins R. // Crit. Rev. Therap. Drug Carr. Syst. 1993. V. 10. N 3. Р . 197-252.

7) Klyashchitsky B.A., Nechaeva I.S., Ponomarev G.V. // J. of Controlled Release. 1994. V. 29. Р . 1-16.

8) Dagan A., Gatt S., Cerbu-Karabat S., Maziere J.-K., Maziere C., Santus R., Engelhardt E.L., Yeh K.A., Stobbe C.C., Fenning M.C., Chapman J.D. // Int. J. Cancer. 1995. V. 63. Р . 831-839.

9) Yemul S., Berger C., Estabrook A., Suarez S., Edelson R., Bayley H. // Pros. Natl. Acad. Sc. USA. 1987. V. 84. Р . 246.

10) Bergstrom L.C., Vucenik I. , Hagen I.K., Chernomorsky S.A., Poretz R.D. // J. Photochem. Photobiol. B-Biol. 1994. V. 24. N 1. Р . 17-23.

11) Akhlynina T.V., Jans D.A., Rozenkranz A.A., Statsyuk N.V., Balashova I.Y., Toth G., Pavo I., Rubin A.B., Sobolev A.S. // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. N 33. Р . 20328-20331.

12) Pandey R.K., Shiau F.-Y., Sumlin A.B., Dougherty T.J., Smith K.M . // Bioorg. and Med. Chem. Lett. - 1992. - Vol.2/5. - P.491-496.

13) Pandey R.K., Shiau F.-Y., Smith N.W., Dougherty T.J., Smith K.M. // Tetrahedron . - 1992. - Vol.48. - N36. - P.7591-7600.

14) Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M. // Tetrahedron Lett .- 1995. - Vol.36. - N3. - P.365-368.

15) Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1996. - P.1607-1615.

16) Pandey R..K., Sumlin A.B., Constantine S., Auodia M., Potter W.R., Bellnier D.A., Henderson B.W., Rodgers M.A., Smith K.M., Dougherty T.J. // Photochem. and Photobiol. - 1996. - Vol. 64. - N1. - P.194-204.

17) A.Tremblay, S.Leroy, L.Freitag, M.-C. Copin, P.-H.Brun, and C.-H.Marquette. Endobronchial Phototoxicity of WST 09 (Tookad ® ), a New Fast-Acting Photosensitizer for Photodynamic Therapy: Preclinical Study in the Pig. // Photochemistry and Photobiology. – 2003. - Vol. 78, N. 2, - P. 124–130.

18) Yemul S., Berger C., Estabrook A., Suarez S., Edelson R., Bayley H., Selective killing of T-lymphocytes by phototoxic liposomes. // Pros. Natl. Acad. Sc. USA . - 1987 . - V.84. - p.246.

19) Berg K., Western A., Bommer J.C., Moan J., Intrasellular localization of sulfonated meso-tetraphenylporphyns in a human carcinoma cell line. // Photochem. Photobiol . - 1990 . - V.52. - p.481-487.


Для специалистов:

Общая и эндоскопическая хирургия

Офтальмология

Фотодинамическая терапия

Гинекология/Маммология

Кардиология

Урология

Дерматология/Косметология/Сосудистые патологии

Флебология

Оториноларингология

Стоматология

Нейрохирургия и неврология

Проктология

Гастроэнтерология

Ортопедия и травматология

Эндокринология

МИЛОН лазер. Производство лазерной техники. Аппарат для лечения варикозных вен методом эндовенозной лазерной облитерации. Лазерные медицинские аппараты ЛАХТА-МИЛОН: Хирургический лазер, медицинский диодный лазер
для фотодинамической терапии (ФДТ), лазерный коагулятор.
Аппараты лазерные хирургические для резекции и коагуляции. Лазерное оборудование. фотодинамическая терапия, фотосенсибилизаторы, рак кожи МИЛОН лазер. Производство лазерной техники. Аппарат для лечения варикозных вен методом эндовенозной лазерной облитерации. Лазерные медицинские аппараты ЛАХТА-МИЛОН: Хирургический лазер, медицинский диодный лазер
для фотодинамической терапии (ФДТ), лазерный коагулятор.
Аппараты лазерные хирургические для резекции и коагуляции. Лазерное оборудование. фотодинамическая терапия, фотосенсибилизаторы, рак кожи Группа компаний МИЛОН: Санкт-Петербург, Москва, тел.: +7(495) 943-08-98; e-mail: info@milon.ru,

На предприятии внедрена система менеджмента качества по ISO 13485:2003&EN ISO13485:2012

 
МИЛОН лазер. Производство лазерной техники. Аппарат для лечения варикозных вен методом эндовенозной лазерной облитерации. Лазерные медицинские аппараты ЛАХТА-МИЛОН: Хирургический лазер, медицинский диодный лазер
для фотодинамической терапии (ФДТ), лазерный коагулятор.
Аппараты лазерные хирургические для резекции и коагуляции. Лазерное оборудование. фотодинамическая терапия, фотосенсибилизаторы, рак кожи на главнуюкарта сайтанаписать письмо
©1992 - 2017 МИЛОН ЛАЗЕР. Все права защищены.
Производство лазерной техники. Аппарат для лечения варикозных вен методом эндовенозной лазерной облитерации. Лазерные медицинские аппараты ЛАХТА-МИЛОН: Хирургический лазер, медицинский диодный лазер для ФДТ, лазерный коагулятор. Лазер для флебологии, ЭВЛК, стоматологии, гинекологии, дерматологии, офтальмологии. Аппарат лазерный хирургический фотодинамического и гипертермического режимов воздействия, программируемый "ЛАХТА-МИЛОН". Лазерное оборудование для резекции и коагуляции. Лазер для удаления новообразований кожи и слизистых. Есть противопоказания. Проконсультируйтесь с врачом.
 
yandex metrika