А.В.Решетников, И.Д.Залевский, С.Е.Гончаров, А.Н.Наседкин, В.М.Исаев, Е.Н.Пыхтеева, О.С.Хамукова, В.Г.Зенгер, З.М.Ашуров. Фотодинамическая терапия при лечении гнойно-воспалительных заболеваний в оториноларингологии

А.В. Решетников¹, И.Д. Залевский¹, С.Е. Гончаров², А.Н. Наседкин³, В.М. Исаев³, Е.Н. Пыхтеева³, О.С. Хамукова¹, В.Г. Зенгер³, З.М. Ашуров³ .

¹ООО «РАДА-ФАРМА», Москва, Россия,

²ООО «МИЛОН Лазер», г. Санкт-Петербург,

³ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Проблема лечения гнойных синуситов и хронического тонзиллита остается актуальной, несмотря на определенные успехи применения современных антибактериальных средств с учетом чувствительности и всевозможных способов щадящей хирургии данной патологии.

Фармацевтическая компания ООО «РАДА-ФАРМА» совместно с сотрудниками МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского и НИЦ ММА им. И.М. Сеченова, разработали принципиально новый способ лечения наиболее часто встречающихся форм синуситов - гнойных гайморитов, а также хронического тонзиллита. В основе метода лежит эффект антибактериального воздействия на гнойный процесс фотодинамической терапии (ФДТ), известной и широко применяемой для лечения онкологических заболеваний. При этом в результате фотохимической реакции наступает эффект от лечения, возникающий от воздействия на фотосенсибилизатор (ФС) («Радахлорин^®» раствор для внутривенного введения, 0,35%, регистрационное удостоверение ЛС-001868 от 04.08.06г.), введенный в очаг воспаления лазерного излучения с длиной волны, совпадающей с длиной волны пика поглощения данного ФС. В качестве источника лазерного излучения применялся диодный лазер «Лахта-Милон» с длиной волны 662±3 нм производства ООО «МИЛОН ЛАЗЕР», г. Санкт-Петербург, регистрационное свидетельство МЗ РФ № 29/01050603/5828-03.

На сегодняшний день завершены исследования при данных патологиях. Отчеты одобрены «Научным центром экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора.

ФДТ больных гнойным гайморитом.

В исследовании приняли участие 40 пациентов от 20 до 60 лет. У всех больных гнойное воспаление верхнечелюстной пазухи было односторонним, давность заболевания составляла от одного года до 8 лет. Всем больным был проведен 1 курс фотодинамической терапии. Исследовались 3 режима ФДТ:

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от используемых режимов ФДТ.

При наличии гнойного процесса в верхнечелюстной пазухе, ее освобождают от содержимого (слизь или гной) путем проведения пункции стандартной методикой с последующим промыванием синуса стерильным физиологическим раствором. После того, как промывная жидкость становится чистой, пазуху с помощью шприца осторожно продувают воздухом, освобождая от жидкости, и вводят в нее 10 мл раствора ФС. Затем пункционную иглу извлекают из пунктируемой пазухи и ватно-мазевым (левомиколь, левосин) тампоном туго тампонируют средний носовой ход в целях предотвращения вытекания раствора ФС, после чего больного укладывают на одноименный бок на кровать. Таким образом, находясь в горизонтальном положении, больной проводит 2 часа, меняя попеременно позу (на боку – на спине), не вставая и не поворачиваясь на противоположный бок. Через два часа, когда ФС максимально прокрашивает поверхностные слои слизистой пазухи и оставшиеся в ней микробные клетки, пазуху вновь пунктируют, еще раз тщательно промывают физиологическим раствором и продувают. Затем через иглу Куликовского в пазуху вводят кварц полимерное волокно (световод) с "шаровидной" или "цилиндрической" диаграммой направленности. Через световод транслируется лазерное излучение на слизистую оболочку пазухи в течение того времени, которое требуется для достижения необходимой дозы, при которой начинается и идет фотохимическая реакция (10-1000 Дж/см²). Набор дозы облучения во времени может проходить поэтапно, с небольшими (20-30 сек.) перерывами, во время которых пазуху продувают, освобождая последнюю от скапливающейся слизи. После окончания лазерного облучения световод вместе с иглой Куликовского извлекают, а в пазуху вводят дренажную трубку. Через эту дренажную трубку в последующие 3-5 дней после сеанса ФДТ ежедневно осуществляют промывание облученной пазухи стерильным физиологическим раствором, т.к. в эти сроки (дни) обычно наблюдается ответная на ФДТ реакция в виде обильного выделения слизи. Если же пазуху оставлять без дренажа, и не пунктировать в указанные дни, у больного возможно развитие асептического воспаления с выраженным гипертензионным синдромом (отек, давление и боль в области пазухи, которая была подвернута ФДТ). При последнем промывании пазухи осуществляют бактериологический контроль промывной жидкости. Для уменьшения гиперергических реакций слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи на ФДТ обычно в первые дни рекомендуется принимать внутрь антигистаминные препараты в обычной возрастной дозе в сочетании с сосудосуживающими каплями (нафтизин, галазолин, ксимелин и др.) в нос.

Анализ результатов лечения показал, что у 37 (92,5%) больных наступило полное излечение (отсутствие жалоб, клинических признаков и отрицательные результаты бактериологического контроля). Неэффективной ФДТ оказалась у трех больных с одонтогенным и полипозно-гнойным гайморитом, которые отмечали значительное улучшение самочувствия в первые дни после сеанса ФДТ, а результаты бактериологического контроля у них продолжали давать рост исходно выявленного возбудителя гнойного процесса в пазухе но в меньших титрах. Отдаленные сроки прослежены свыше полутора лет, у всех больных с положительным результатом. Рецидив заболевания не зарегистрирован ни у одного из 37 наблюдаемых больных.

Эффективность ФДТ оценивали через 1 месяц после ФДТ в соответствии со стандартными критериями ВОЗ, учитывающими динамику патологического процесса и данные микробиологического контроля. Рост микрофлоры наблюдался в 80% всех смывов .

Таблица 2. Основные возбудители, высеваемые из верхнечелюстной пазухи у пациентов с гнойным гайморитом

Все выявленные микроорганизмы встречались как в виде монофлоры, так и в ассоциациях. Надо отметить, что аэробно-аэробная флора встречалась в большинстве случаев (68%), аэробно-анаэробная флора высевалась реже (26%) и лишь в 6% случаев выявлена анаэробно-анаэробная флора.

У больных, у которых смывы из пазух первоначально оказались "стерильными", мы повторно брали смывы и исследовали их на внутриклеточные паразиты по методике полимеразной цепной реакции (ПЦР). У 4 из 8 обследованных больных были выявлены Chlamydia pneumoniae , Chlamydia psittaci , Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma pneumoniae .

У 6 из 40 больных (15 %) в течение сеанса ФДТ наблюдалось развитие умеренно выраженного болевого синдрома в зоне облучения. Боль сохранялась в течение часа после лечения и купировалась самостоятельно.

Анализируя показатели эффективности метода в исследуемом диапазоне у больных с гнойным гайморитом при использовании препарата в количестве в среднем 10 мл введенного в пазуху в сочетании со световой дозой от 100 до 300 Дж/см² и экспозицией от 60 до 30 мин можно говорить о высокой противовоспалительной активности ФДТ с Радахлорином.

Таким образом, для дальнейшего применения ФДТ с Радахлорином в широкой клинической практике целесообразно рекомендовать дозы препарата 10 мл (35 мг) и световую дозу – от 100 до 300 Дж/см².

Клинические и микробиологические исследования доказывают высокую эффективность ФДТ хронических гайморитов при смешанной флоре, не поддающихся другим методам лечения, у пациентов с непереносимостью антибактериальных препаратов либо имеющих противопоказания к оперативному вмешательству. 

ФДТ больных с хроническим тонзиллитом.

В исследовании приняли участие 32 пациента возрасте от 20 до 65 лет. У всех больных имелся хронический тонзиллит различной формы (простая, токсико-аллергическая I степени или токсико-аллергическая II степени), давность заболевания составляла от одного года до 35 лет.

Исследовались 3 режима ФДТ:

Таблица 3. Распределение больных в зависимости от используемых режимов ФДТ.

Проводилось промывание лакун миндалин стерильным физиологическим раствором с помощью канюли Гартмана для освобождения их от содержимого. После того, как лакуны были механически очищены, в них вводили ФС в форме геля. Через 5-15 минут при полоскании миндалины очищаются от остатков фотосенсибилизатора, при наличии последнего в лакунах производится промывание лакун миндалин стерильным физиологическим раствором. Затем производится облучение поверхности нёбных миндалин с помощью лазерного диодного модуля «Лахта-Милон» при мощности 0,5 – 1Вт в течение того времени, которое требуется для набора необходимой дозы, при которой начинается и идет фотодинамическая реакция (50-400Дж/см²). Использовали световод с конусовидной индикатрисой свечения, облучение миндалин проводили бесконтактным сканированием на расстоянии 0,2 - 0,4 см от их поверхности. В зависимости от размера поверхность миндалины облучали 2 или 3 полями, соответствующих площади светового пятна диаметром 0,5 -0,7 см . Набор дозы облучения во времени может проходить поэтапно, с небольшими (20-30 сек.) перерывами. Последующие 3-5 дней после сеанса ФДТ пациент самостоятельно проводит тщательный туалет полости рта (полоскание ротоглотки после каждого приема пищи растворами лекарственных трав). Через 7 дней осуществляли бактериологический контроль содержимого лакун миндалин и повторяли иммунологическое обследование больных. Для уменьшения гиперергических реакций (если последние возникают в виде боли в горле) пациентам рекомендовался прием анальгетиков. Количество проведенных процедур зависело от формы хронического тонзиллита (пациентам с простой формой достаточно 1 -2 сеансов; с ТАФ I степени и ТАФ II степени – 2-3 сеанса). Интервал между процедурами составлял 3-5 дней, что обусловлено стиханием воспалительных явлений (фазы воспалительного процесса), но не ранее, чем через 72 часа. Отек в зоне светового воздействия в ближайшие сутки после сеанса ФДТ как проявление фотохимической реакции в тканях вследствие внутритканевого рассеивания света отмечался практически у всех больных в той или иной степени. У 12 пациентов в первые сутки после лечения выявлено наличие фибринозного налета в устьях лакун, на 2 сутки отмечено очищение лакун от фибринозного налета.

У 4 из 32 больных (14,28 %) в течение сеанса ФДТ наблюдалось развитие умеренно выраженного покалывания в зоне облучения. Этим пациентам проводился сеанс фотодинамической терапии при дозе облучения 400 Дж. Боль сохранялась в течение часа после лечения и купировалась самостоятельно.

Анализ результатов лечения показал, что у 19 (59,4%) больных с простой формой хронического тонзиллита наступило полное излечение (отсутствие жалоб, клинических признаков и наличие отрицательных результатов бактериологического контроля). Результат с улучшением (удлинение ремиссии, отсутствие жалоб, положительная динамика со стороны иммунологического и микробиологического показателей САИР) отмечен у 9 пациентов (28%) (все пациенты с ТАФ- I степени и у 1 (3,2%) пациента с ТАФ- II степени). Неэффективной ФДТ оказалась у трех больных (9,4%)с хроническим тонзиллитом ТАФ- II степени, двоим из которых в анамнезе была произведена лазерная лакунотомия. Все они отмечали значительное улучшение самочувствия в первые дни после сеанса ФДТ, а результаты бактериологического контроля у них продолжали давать рост исходно выявленного возбудителя воспалительного процесса в нёбных миндалинах, но в меньших титрах.

Эффективность ФДТ оценивали через 1 месяц после ФДТ в соответствии со стандартными критериями ВОЗ, учитывающими динамику патологического процесса и данные микробиологического контроля. Рост микрофлоры наблюдался в 80% всех исследований. Контрольные осмотры больных проводились также через 6 и 12 месяцев.

Вся выявленная флора в 87% случаев оказалась наиболее чувствительна к антибиотикам: амоксициллину, амоксициллин/клавуланту, цефалоспоринам (цефуроксим-аксетил,цефаклор), макролидам, цефалоспоринам ІІІ поколения.

Таблица 4. Наиболее часто высеваемая микрофлора из лакун миндалин у больных хроническим тонзиллитом (до и после лечения)

* - подавление патогенной микрофлоры до границы безопасной концентрации микроорганизмов 10⁴ КОЕ

При исследовании результатов микробиологического аспекта САИР выявлено изменение микробного пейзажа, высеваемого после лечения, а также снижение количества имеющейся микрофлоры до полной элиминации некоторых микроорганизмов. При анализе результатов микробиологического исследования нами отмечено отсутствие роста флоры в течение первых суток после лечения. При исследовании содержимого лакун через 1 месяц после лечения ФДТ выявлено изменение характера микрофлоры и снижение степени её обсемененности ниже клинически значимых результатов (менее 10³ КОЕ/мл).

У пациентов, которым проводилось лечение с дозой воздействия 50 Дж/см², эффект от лечения оказался ниже, чем у пациентов II и III групп (с дозой облучения 200 Дж и 400 Дж). Из 10 больных I группы у 4-х пациентов после лечения не отмечено снижения титра КОЕ микрофлоры в мазках из лакун нёбных миндалин, осмотр пациентов через 1 месяц выявил меньшую эффективность проведенной терапии. Отсутствие эффекта от проведенного лечения констатировали 3-е больных.

Анализируя показатели эффективности метода в исследуемом диапазоне при использовании препарата «Радахлорин^®», раствор для внутривенного введения, 0,35%; в виде геля 0,1%, при его внутриполостном применении, можно говорить о высокой противовоспалительной активности ФДТ с Радахлорином на лимфоидную ткань нёбных миндалин при использовании препарата в дозе 1-2 мл и лазерного излучения в диапазоне от 200 до 400 Дж/см². Использование лазерного излучения в дозе 50 Дж/см² при хроническом тонзиллите менее эффективно, чем доза излучения 200 и 400 Дж/см², что подтверждено клиническими исследованиями. Отличие световой дозы 400 Дж/см² состоит в появлении умеренно выраженного покалывания в зоне облучения, что сохранялось в течение часа после сеанса и проходило самостоятельно.

Таким образом, для эффективного клинического применения ФДТ при лечении хронического тонзиллита с использованием фотосенсибилизатора («Радахлорин^®» раствор для внутривенного введения, 0,35%; в виде геля 0,1%), при его внутриполостном применении целесообразно рекомендовать и световую дозу от 200 до 400 Дж/см².

Проведенные нами клинические, микробиологические и иммунологические исследования доказывают высокую эффективность ФДТ хронического тонзиллита, особенно у пациентов с простой формой. Пациентам с непереносимостью антибактериальных препаратов, либо имеющих противопоказания к оперативному вмешательству данный метод лечения рекомендован как альтернатива тонзиллэктомии и полухирургическим методам лечения данного заболевания.

Выводы:

В результате динамического клинического обследования больных с гнойным гайморитом и хроническим тонзиллитом, ни у одного из пациентов не было выявлено ухудшения общего самочувствия, патологического изменения гемодинамических показателей (АД, ЧСС), ЧДД, температуры тела во время и после введения препарата (через 1 час и 3 часа). Все вышеуказанные параметры оставались неизменными, по сравнению с таковыми, до введения препарата.

Ни у одного больного не наблюдалось развития аллергических, в том числе кожных реакций, токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и т.д.) ни в процессе лечения, ни через 1ч, 24ч,1 неделю и 4 недели после проведения ФДТ.