М.С. Плужников, М.А. Рябова, М.Ю. Улупов. К вопросу о применении фотодинамической терапии при рецидивирующем папилломатозе гортани.

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

(Зав. каф. оториноларингологии с клиникой – з.д.н. РФ, проф. М.С. Плужников)

Фотодинамическая терапия (ФДТ) – современный активно развивающийся метод лечения онкологических заболеваний. В основе его лежит воздействие света определенной длины волны на опухолевую ткань после предварительного местного или системного введения фотосенсибилизирующего вещества. Необходимым условием также является наличие достаточного количества кислорода в тканях. Возникающие при этом фотохимические реакции приводят к прямой или опосредованной (за счет повреждения микроциркуляторного русла) гибели опухолевых клеток. Несмотря на то, что изначально ФДТ была задумана как способ лечения злокачественных новообразований, показания к ее применению постоянно расширяются. Одним из перспективных направлений развития фотодинамической терапии является лечение рецидивирующего респираторного папилломатоза. Хирургический метод пока остается основным в лечении данного заболевания , но он носит паллиативный характер и существенно не влияет на частоту рецидивирования, а по некоторым данным, даже укорачивает межрецидивные периоды течения респираторного папилломатоза [1]. Современные препараты для консервативного лечения папилломатоза позволяют добиться у некоторых пациентов улучшения клинического течения заболевания, однако, и они далеки от совершенства [ 3,4,5 ] .

Впервые возможности лечения папиллом методом ФДТ в экспериментах на лабораторных животных исследовали M . J . Shikowitz и соавторы в 1988 году [9]. Крупные искусственно вызванные папилломы кожи были подвергнуты облучению белым светом через 1-2 суток после внутривенного введения фотосенсибилизатора фотофрина. В большинстве наблюдений была достигнута значительная резорбция папиллом. В случаях полной резорбции через 18 месяцев после эксперимента отсутствовали гистологические признаки рецидивирования, методом полимеразной цепной реакции в тканях не выявлялась вирусная ДНК.

Результаты первого крупного клинического исследования были представлены A . L . Abramson , M . J . Shikowitz et al . в 1992 году [6] . 33 пациентам со среднетяжелым и тяжелым рецидивирующим папилломатозом гортани была проведена фотодинамическая терапия с фотофрином. Фотосенсибилизатор вводился внутривенно за 48-72 часа до облучения. Статистический анализ показал значительное снижение частоты рецидивирования папиллом (в среднем в 2 раза) после лечения. Несмотря на макроскопическую ремиссию, по данным ПЦР вирус папилломы человека продолжал персистировать в тканях.

J . Feyh , E . Kastenbauer [8] провели ФДТ с фотофрином 12 пациентам с папилломатозом гортани. Процедура проводилась под общей анестезией при прямой ларингоскопии. В течение первых суток наблюдалось побледнение и уменьшение папиллом в размерах. В последующие 3-5 суток происходило отторжение папилломатозных масс, вестибулярные и голосовые складки покрывались налетом фибрина. К 3-4 неделе наступала реэпителизация слизистой оболочки гортани. Полная резорбция папиллом наступила у всех 12 пациентов (100%). Авторы обращают внимание на очень хорошие функциональные результаты ФДТ. Даже поражение патологическим процессом области передней комиссуры в послеоперационном периоде не приводило к развитию синехий.

С появлением фотосенсибилизаторов второго поколения продолжилось изучение возможностей ФДТ в лечении респираторного папилломатоза. После доклинических испытаний на лабораторных животных M . J . Shikowitz , A . L . Abramson et al . в 2005 году [7] провели мультицентровое рандомизированное исследование по лечению рецидивирующего респираторного папилломатоза (РРП) с помощью ФДТ с mTHPC (фоскан). В исследование были включены больные РРП, требующие хирургического удаления папиллом 3 и более раз в год. 23 пациента случайным образом были разделены на 2 группы. В первой группе ФДТ проводилась на 6 месяц после включения в исследование, во второй - на 18. Срок наблюдения после ФДТ в обеих группах составил 12 месяцев. Каждые 3 месяца производилась прямая микроларингоскопия и лазерное удаление папиллом (при необходимости). Цель исследования - изучить влияние ФДТ на скорость повторного роста папиллом (СРП). Полностью прошли исследование 15 пациентов из 23. Облучение лазером длиной волны 652 нм производилось через 6 суток после в/в введения фоскана (0,15 мг/кг). Доза световой энергии варьировалась от 60 до 100 Дж/см². Были получены следующие результаты. В течение первых 3-6 месяцев после ФДТ СРП либо не изменялась, либо несколько увеличивалась. Тем не менее, через 6-9 месяцев происходило резкое снижение показателя СРП: из 11 пациентов, попавших в первую группу, 5 (45%) находились в ремиссии в течение 3-5 лет после ФДТ, у 4 СРП снизилась на 40-50%, у 2 - менее чем на 25%. В ходе исследования не было выявлено существенного влияния ФДТ на персистенцию вируса папилломы человека в респираторной системе. Таким образом, достигнутая у 5 пациентов ремиссия не является следствием элиминации возбудителя. Авторы полагают, что изменение клинического течения РРП после ФДТ происходит благодаря изменениям в иммунном ответе на антигены вируса.

А.И. Слоева [2] представляет результаты лечения 13 больных папилломатозом гортани с помощью ФДТ с отечественным препаратом 2-го поколения радахлорином. Терапевтический эффект достигнут в 100% случаев, из них полная резорбция наблюдалась у 10 больных (77%), частичная - у оставшихся 3 (23%). При значительном объеме папиллом для полного их удаления требовалось несколько сеансов ФДТ. Проведение повторных курсов не приводило к развитию резистентности. Ни у одного пациента не зафиксировано появления рубцов или усугубления имеющегося рубцового процесса. Щадящее отношение к больным без трахеостомы, выражающееся в меньших дозах света (250 Дж/см) при больших дозах фотосенсибилизатора (0,8 мг/кг), позволило во всех случаях избежать трахеотомии в послеоперационном периоде при хороших результатах лечения. Из 13 больных у 9 проведен анализ влияния ФДТ на частоту рецидивирования папиллом. У одного больного была достигнута ремиссия длительностью 4,5 года. В среднем скорость роста папиллом снизилась на 28%. У 2 пациентов показатель СРП не изменился, у 1 - увеличился.

Таким образом, по литературным данным метод ФДТ имеет следующие преимущества в лечении рецидивирующего респираторного папилломатоза:

•  Полная резорбция папиллом наступает в 80 -100% случаев

•  Скорость роста папиллом в большинстве случаев снижается на 25-30%

•  Малое количество побочных эффектов

•  Многократное повторение сеансов ФДТ не приводит к развитию резистентности

•  Хорошие функциональные результаты

Работ, посвященных лечению респираторного папилломатоза с помощью ФДТ, в мировой литературе крайне мало . Тем не менее, представленные в них результаты говорят о перспективности дальнейших исследований в этом направлении.

Цель исследования: изучить возможности и отработать методику применения фотодинамической терапии при рецидивирующем папилломатозе гортани.

Больная Д. 32 лет, с детства страдающая рецидивирующим респираторным папилломатозом, с 2006 по 2007 в клинике оториноларингологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова прошла 4 сеанса ФДТ папиллом гортани. Интервалы между сеансами составляли 1,5-2 месяца. Ранее больной ежегодно выполнялось хирургическое удаление папиллом (2-3 раза в год), неоднократно проводилась консервативная терапия папилломатоза гортани (препаратами интераль, алломедин, проспидин) без значительного эффекта. В 1997 года в связи с развитием туберкулеза легких больной была наложена трахеостома. На момент госпитализации в нашу клинику больная жалуется на афонию, хронический канюленоситель, данных за туберкулез легких нет. При осмотре: папилломы выполняют полностью преддверие гортани, голосовая щель не обозрима.

В качестве фотосенсибилизатора использовался препарат 2 поколения «Радахлорин ® ». Радахлорин – водорастворимый препарат, который вводится внутривенно в дозе 0,5-1,5 мг/кг, способен разрушать биологические субстраты после возбуждения светом с длиной волны 654-670 нм, чему соответствует эффективная глубина проникновения света в ткани до 7 мм . Концентрация Радахлорина в опухоли достигает максимума через 1 час, но, учитывая более быстрое выведение его из окружающих опухоль здоровых тканей, максимальный терапевтический индекс (индекс контрастности) наблюдается через 3 часа после введения препарата.

Источником световой энергии служил полупроводниковый лазер «ЛАХТА-МИЛОН ® » с длиной волны 662 нм и выходной мощностью до 2 Вт.

1-ый сеанс ФДТ

Через 3 часа после в/в капельного введения 35 мг радахлорина на 200 мл физиологического раствора (0,6 мг/кг) под внутривенным наркозом в условиях ВЧИВЛ через трахеостому была выполнена прямая опорная микроларингоскопия. Выявлено, что папилломатозные массы полностью заполняют просвет гортани во всех ее отделах. Лазерное облучение проводилось дистантно в следующем режиме:

•  длина волны – 662 нм

•  мощность – 500 мВт

•  экспозиция – 15 мин (3 периода по 5 мин с трехминутными паузами)

•  суммарная доза – 450 Дж

Ни в ходе самой процедуры, ни в течение 2 месяцев после нее папилломы макроскопически не изменились.

2-ый сеанс ФДТ

Второй сеанс проводился аналогично первому, однако, папилломы облучались через 1 час после в/в введения 35 мг радахлорина. В остальном, параметры облучения остались прежними. К концу процедуры папилломы приобрели синюшную окраску, увеличились в размерах за счет отека. На первые сутки после сеанса ФДТ указанные выше изменения стали более выраженными, присоединился выраженный отек слизистой вестибулярного отдела гортани. Ухудшения дыхания в послеоперационном периоде не наблюдалось, так как больная была трахеотомирована. Первые 2-3 дня больная жаловалась на умеренную боль в горле, которая не требовала применения анальгетиков. Наблюдение за изменениями в гортани в послеоперационном периоде проводилось с помощью трансназальной фиброларингоскопии. В течение 7-10 дней после ФДТ происходило постепенное уменьшение папиллом в размерах, их побледнение. К концу первой недели вестибулярный отдел полностью очистился от папиллом, значительно уменьшился реактивный отек слизистой, остались баллотирующие папилломы в голосовом и подголосовом отделах размерами 2х3 мм, стала визуализироваться голосовая щель. У больной появилось дыхание при закрытой трахеостомической трубке, улучшился голос. При фиброларингоскопии через 2 месяца после ФДТ был отмечен продолженный рост папиллом по всей поверхности голосовых складок, просвет голосовой щели уменьшился.

3-ий сеанс ФДТ

Через 1 час после в/в введения радахлорина в дозе 0,6 мг/кг и премедикации под местной аппликационной анестезией Sol . Lidocaini 10% при непрямой ларингоскопии было произведено дистантное облучение папиллом гортани. Для облучения гортани в условиях непрямой ларингоскопии был сконструирован изогнутый металлический проводник для световода. Режим облучения был следующий:

•  длина волны – 662 нм

•  мощность – 1 Вт

•  экспозиция – 9 мин (3 периода по 3 мин с двухминутными паузами)

•  суммарная доза – 540 Дж

В течение сеанса ФДТ в гортани наблюдались явления аналогичные описанным ранее, однако, выражены они были значительно слабее. В ходе процедуры пациентка отмечала небольшое жжение в горле. К концу первой недели регресс папиллом был незначителен. Неудача попытки ФДТ под местной анестезией при непрямой ларингоскопии связана, по-видимому, с неэффективностью доставки света к папилломам из-за выраженного глоточного рефлекса и связанного с этим постоянного движения операционного поля. Через 2 месяца вестибулярный отдел вновь покрылся папилломами.

4-ий сеанс ФДТ

За 1 час до начала облучения в/в было введено 35 мг радохлорина (0,6 мг/кг). Процедура проводилась под общей анестезией при прямой ларингоскопии. При мощности 1 Вт в течение 15 мин дистантно облучены папилломатозные массы в вестибулярном отделе. После смены ларингоскопа (на ларингоскоп с меньшим диаметром) голосовой и подголосовой отделы подвергнуты облучению в аналогичном режиме. К концу процедуры папилломы стали отечны, приобрели синюшную окраску. Послеоперационный период протекал аналогично второму сеансу ФДТ. Применение описанной выше техники позволило достигнуть большего регресса папиллом. Сохранилось лишь небольшое их количество в подголосовом отделе. Продолжительность «светлого» промежутка была 2 месяца.

Обсуждение

Наш скромный опыт применения ФДТ при папилломатозе гортани показал, что данный метод хорошо переносится больными как под общей, так и под местной анестезией. Мы не наблюдали каких-либо побочных эффектов, в том числе повышенной кожной фоточувствительности, которая является наиболее частым негативным последствием ФДТ. Несмотря на четырехкратное повторение сеансов ФДТ у одной больной нами не было замечено признаков развития резистентности к проводимому методу лечения. Однако, необходимо учитывать, что все четыре сеанса выполнялись в различных режимах. По данным литературы одним из преимуществ ФДТ при рецидивирующем респираторном папилломатозе является снижение скорости роста папиллом. У нашей больной замедления роста папиллом не наблюдалось. Ни один из проведенных сеансов ФДТ не привел к полному регрессу папиллом. По-видимому, это объясняется большой распространенностью процесса (все отделы гортани), а также поверхностным характером облучения. Эта проблема может быть отчасти решена предложенным нами способом: сперва облучаются папилломы в вестибулярном отделе, затем, после замены ларингоскопа на меньший и продвижения его в глубь, - в голосовом и подголосовом отделах. Световое воздействие через 3 часа после введения радахлорина в дозе 0,6 мг/кг при первом сеансе ФДТ оказалось неэффективно. При облучении папиллом через 1 час после введения препарата наблюдался положительный эффект. Как уже упоминалось выше, максимальная концентрация радахлорина в опухоли достигается через 1 час после внутривенного введения, а максимальный индекс контрастности между здоровой и опухолевой тканью – через 3 часа. Это объясняется более быстрым выведением препарата из здоровой ткани, чем из опухолевой. В нашем эксперименте вводилась относительно небольшая доза радахлорина (0,6 мг/кг), поэтому, возможно, что через 3 часа после введения концентрация препарата в опухоли опускалась ниже пороговой.

Проведение ФДТ под местной анестезией имеет очевидные преимущества: отсутствие негативного иммуносупрессивного влияния наркоза, возможность выполнять ФДТ амбулаторно. Наша попытка проведения ФДТ папиллом гортани под местной анестезией при непрямой ларингоскопии оказалась малоэффективной из-за массивного поражения папилломатозом всех отделов гортани, в том числе подголосового, длительности процедуры, выраженного глоточного рефлекса, подвижности гортани при дыхании и глотании. Вероятно, под местной анестезией возможно осуществлять ФДТ солитарных папиллом в вестибулярном и голосовом отделах гортани, так как при этом возможно облучение одной зоны, процедура будет занимать мало времени, не потребуется проведение световода в подголосовой отдел гортани.

Выводы:

1. Фотодинамическая терапия с радахлорином может применяться для лечения рецидивирующего папилломатоза гортани

2. Необходимо продолжить поиск оптимальных режимов светового воздействия и дозировок фотосенсибилизатора для повышения эффективности фотодинамической терапии рецидивирующего папилломатоза гортани.

3. Побочных эффектов, осложнений ФДТ рецидивирующего папилломатоза гортани нами не зафиксировано.

Литература:

1. Баканов С.И. Лечение респираторного папилломатоза у детей / С.И. Баканов // Материалы XVI съезда оториноларингологов РФ «Оториноларингология на рубеже тысячелетий», Сочи, 21-24 марта 2001.- СПб., 2001.- С. 441-443.

2. Значение метода фотодинамической терапии в лечении некоторых первичных и рецидивных опухолей в оториноларингологии: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук / А.И. Слоева.- М., 2004.- 25 с.

3. Местное применение проспидина в комплексном лечении рецидивирующего папилломатоза гортани / М.С., Плужников, М.А. Рябова, С.А. Карпищенко и др. // Российская оториноларингология.-2004.- №5.- С. 145-147.

4. Папилломатоз верхних дыхательных путей: комбинированное лечение / М.А. Рябова, С.А. Карпищенко, О.В. Галкина и др. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 20-летию ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Росздрава».- М., 2006.- С. 94.

5. Эффективность местного применения алломедина в терапии респираторного папилломатоза / О.В. Галкина, М.А. Рябова, Верещагина О.Е. и др. // Russian Journal of Immunology .- 2006.- Vol .9, suppl .3.- P . 140-140.

6. Clinical effects of photodynamic therapy on recurrent laryngeal papillomas / A.L. Abramson, M.J. Shikowitz, V.M. Mullooly et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- 1992.- Vol.118, N2.- P. 25-29

7. Clinical trial of photodynamic therapy with meso-tetra (hydroxyphenyl) chlorin for respiratory papillomatosis / M.J. Shikowitz, A.L. Abramson, B.M. Steinberg et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- 2005.- Vol.131, N2.- P. 99-105

8. Feyh J. Treatment of laryngeal papillomatosis with photodynamic laser therapy / J. Feyh, E. Kastenbauer // Laryngorhinootologie.- 1992.- Vol.71, N4.- P. 190-192

9. Histological and molecular analysis of cottontail rabbit papillomavirus-induced papillomas treated with hematoporphyrin derivative photodynamic therapy / M.J. Shikowitz, B.M. Steinberg, R.L. Galli et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- 1988.- Vol.114, N2.-P. 175-178.